In Weil als Sohn des Schultheiß geboren, erhielt Johannes Brenz eine gute Ausbildung auf der Heidelberger Universität. Jung (1518) kam er mit
Martin Luther in Berührung und wurde bald zum Boten reformatorischer Lehre. Als Kanonicus an der Heiliggeistkirche, wozu er 1520 berufen wurde,
war er bald dem Hass seiner Gegner ausgesetzt. Der Ruf nach (Schwäbisch) Hall im Jahr 1522 war seine Rettung, dort konnte er frei wirken und das
Wort verkündigen. Indem er so den Boden für weitere Änderungen festigte, entzog er seinen Gegnern alle Argumente. Die Klosterleute mussten
die Stadt verlassen, als sie versuchten, gegen ihn Front zu machen. Darauf wurden die Klöster in Schulen umgewandelt.
Johannes Brenz riss lang gewachsene Strukturen ein und führte deutsche Gesänge in der
Messe und der Taufe ein. Das Wort trat in den Vordergrund, Predigtgottesdienste ersetzten die täglichen Messgottesdienste. Dabei blieb
er stets besonnen: In den Bauernkriegen ermahnte er beide Seiten zur Treue zum Wort Gottes, und erlaubte Widerstand gegen die Obrigkeit
nur dann, wenn diese Unrecht gebiete. Man solle eher Unrecht leiden als Unrecht tun. 1526/27 gab er der Stadt ihre erste Kirchenordnung, in der
er der weltlichen Obrigkeit das Recht zusprach, die christliche Gemeinde zu ordnen. Eine Art Katechismus veröffentlichte er ein Jahr
später.
Auch nach außen wirkte er: 1530 war er auf dem Reichstag zu Augsburg, wo er Melanchthon sehr beeindruckte und an der Ausarbeitung der
Confessio Augustana mitwirkte.
Luther lobte die Schriften
von Johannes Brenz als lieblicher, sanfter, ruhiger als seine eigenen. 1534 wird er Berate Herzog Ulrichs, überarbeitet die württembergische
Kirchenordnung und strukturiert die Universität in Tübingen nach den Richtlinien Melanchthons.
Brenz nahm an den Religionsgesprächen von Hagenau und Worms teil. 1546 reiste er nach Regensburg zum letzten
vergeblichen Einigungsversuch.
Nach Luthers Tod steht Brenz an der Spitze der Reformation. Er wird verfolgt und muss nach Basel flüchten. Die Sorge um seine Kinder
treibt ihn zurück, fast wäre er gefangen genommen worden, doch er, so wird erzählt, versteckt sich auf dem Dachboden eines Heuschuppens, wo ein Huhn
ihn täglich mit einem Ei versorgt. Dann verbarg er sich als "Vogt Engster" ein Jahr lang auf der Burg Hornberg, wo er die
Psalmenauslegungen schrieb.
Herzog Christoph ernennt ihn zum Propst an der Stiftskirche in Stuttgart. Hier veröffentlicht er 1559 die neue Kirchenordnung, die die
württembergische Kirche über Jahrhunderte prägte. Auch stammte die "Confessio Virtembergica" aus seiner Feder. Allerdings
gibt es widersprüchliche Daten über deren Entstehung bzw. Einführung. Es werden Daten von 1551 bis 1562 genannt.
Er wünschte, in der Stiftskirche begraben zu werden, damit er über die Verkündigung
des wahren Evangeliums wachen könne.
Seine Theologie ist vor allem von Martin Luther her geprägt. Vor allem im Blick auf die Abendmahlslehre ist er eigene Wege gegangen: er
hat die Christologie der Abendmahlslehre übergeordnet. Nicht der Glaube mache das Sakrament, sondern die Kraft Gottes, die durch das Wort der
Verheißung wirksam ist. Das Wort bringt den Leib Christi in das Brot, und nicht der Glaube.